N-乙酰半胱氨酸(NAC)作为药物已经有近60年的运用史(早在1963年9月被批准上市),目前在部分国家和地区也以膳食补充剂的身份在市面上销售。它是非必须氨基酸L-半胱氨酸的乙酰化形式。
NAC是一种高效的谷胱甘肽前体物质,即其经过口服后可以提升体内谷胱甘肽的水平。其优越性在于,作为小分子物质,NAC易于进入细胞[2],且可以透过血脑屏障(BBB)。NAC口服后在胃肠道被吸收,再随血液运送到肝脏并转化为L-半胱氨酸,接着肝脏将利用L-半胱氨酸产生谷胱甘肽,[3]再通过胆汁和肝门静脉大量转出到身体其他部位。
谷胱甘肽(谷胱甘肽)是什么?
谷胱甘肽是一种具有特殊活性基团(疏基和y-谷氨酰基)的三肽化合物。它具有多种生物学功能,不仅能清除体内氧离子及其他自由基,具有保护肝细胞膜、促进肝脏酶活性、抗氧化、解毒和维持红细胞膜的完整性等作用,还具有维持DNA的生物合成,细胞的正常生长和细胞免疫等多种生理功能。
近年来研究发现,无论肥胖型或非肥胖型多囊卵巢综合征(PCOS)患者体内均存在较高的活性氧簇(ROS)水平,也就是说多囊患者的体内含有较多的自由基团,容易对卵母细胞造成氧化损伤。
因此PCOS妇女卵泡液中的抗氧化因子和ROS的不平衡可能是导致卵母细胞质量低,卵泡发育不成熟,无法排卵的原因之一。NAC是谷胱甘肽合成的前体物质,而谷胱甘肽具有强抗氧化作用,对于多囊卵巢综合征导致卵子质量差等问题具有改善作用。
NAC与氯米芬
多囊卵巢综合征所引发的不孕症占排卵障碍性不孕症40-65%。西医临床上多采用氯米芬(CC)促进垂体前叶分泌促性腺激素达到治疗效果,但在不同人群中应用氯米芬的改善效果不一,在PCOS患者中效果最差。目前发现30%~40%的PCOS患者使用氯米芬后出现抵抗。研究表明,NAC可以降低PCOS患者的胰岛素水平和增加胰岛素敏感性,改善其糖代谢水平,最终提高对氯米芬抵抗的PCOS患者的促排卵效果。
NAC的助孕效应
大量卵泡停滞在生长早期是PCOS主要的临床表现,在卵巢刺激后其卵母细胞的细胞质和细胞核成熟度均会下降,这也是PCOS患者胚胎质量低的原因之一。NAC可以改善卵母细胞成熟和胚胎质量,降低PCOS妇女未成熟卵母细胞的比例。作为氯米芬佐剂可以显著增加排卵率及妊娠率。
NAC战多囊的机理
◆提高抗氧化损伤能力-卵泡液微环境、卵泡生成及类固醇生成过程中都有ROS生成,而无论肥胖型或非肥胖型PCOS患者体内均存在较高的ROS水平,因此PCOS妇女卵泡液中的抗氧化因子和ROS的不平衡可能是导致卵母细胞质量低,卵泡发育不成熟,无法排卵的原因之一。NAC是谷胱甘肽合成的前体物质,而谷胱甘肽具有强抗氧化作用,可以解释NAC提高卵母细胞质量的原因;
◆降低炎性因子水平-PCOS患者确实存在慢性代谢性炎症,表现为多种炎性细胞因子水平上升,且常与OS伴随出现。而在PCOS患者的卵泡液中白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和IL-8均升高。NAC能降低IL-6、TNF-α、IL-8等炎性因子水平,抑制炎症反应;
◆改善IR,增强胰岛素敏感性-TNF-α等炎症因子可通过血液或旁分泌作用干扰胰岛素的信号转导,导致胰岛素敏感细胞内的胰岛素受体底物(IRS) 丝氨酸磷酸化程度增加,抑制其酪氨酸磷酸化,IRS激活其下游的磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)的能力减弱,最终干扰胰岛素信号经IR/IRS/PI3K通路下传,从而诱发PCOS的IR。
推测认为NAC是通过解除其抑制作用改善该受体后信号的转导,而不是通过刺激胰岛细胞分泌超量的胰岛素使外周组织对葡萄糖的利用增加。通过增强外周组织对胰岛素的敏感性而降低代偿性高胰岛素血症。
NAC的治疗剂量和安全性
目前NAC用于PCOS尚无肯定最佳治疗期限,一般1~6个月内产生治疗效果,如果治疗3个月没有反应,建议更换治疗方案。常用的最佳剂量为1.2~1.8g/d。即使不能帮助患者自发排卵,也可提高其对氯米芬的敏感性,减少促排药物的使用量和治疗费,在治疗过程中尚未发现明显不良反应。
而MTF作为胰岛素增敏剂的一种,虽然对PCOS具有较好的治疗效果,但其不良反应较明显,常引起胃肠道反应,比如腹胀腹泻、恶心呕吐,血清同型半胱氨酸水平上升等,部分患者不能长期使用。
NAC是一种比较安全的药品,除了对NAC过敏的人群,其他人群使用NAC几乎没有不良反应,仅过量口服NAC时可能造成较轻微的过敏症状。