01
CDMO以更高阶的生物药制造能力，驱动着生物药行业高质量发展
目前生物药产业规模正处于高速增长的阶段。根据弗若斯特沙利文数据显示，2018年至2022年，全球生物药市场规模从2,611亿美元增长至3,638亿美元，年复合增长率为8.6%。全球范围内生物药在整体医药市场中的占比攀升，在2022年已接近四分之一，并预计在2026年及2030年将分别扩大至31.8%和37.5%。
来源：沙利文分析
全球范围进入临床后期以及商业化阶段的生物药项目数量持续上升。2019年至2023年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的新药中，生物制品和细胞与基因疗法产品的数量从11个逐年上升至24个。此外，生物制品占据逾一半的畅销品种。从2023年全球销售额前十的药品来看，其中包含5个单抗、3个化药、1个多肽以及1个疫苗。在生物药制造需求的拉动下，工艺研究的重心也转向生产规模的放大和商业化量产，如何在生产上降本增效成为决定企业成败的重要因素之一。与此同时，随着医药制造产业链分工不断深化，行业开始走向联合协作、合同研究生产的道路，接受制药公司委托、提供生产服务的CDMO应运而生，逐步承接起全球生物药行业的生产职能。
来源：FDA，沙利文分析
此外，CDMO利用自身技术平台优化药品的生产过程，以附加值更高的技术输出取代单一产能输出，为制药企业应对日益迫切的降本增效需求提供了最优解。
从医疗体系的发展趋势来看，美国、日本等发达国家，以及中国等发展中国家陆续出台政策以调控药品价格、推动医改控费。美国近年来不断加大医药控费力度，于2023年落地的《通胀削减法案》是继《平价医疗法案》之后又一项医保改革措施，包含对重磅药物的价格谈判、限制药价涨幅超过通胀、降低Medicare支付等。2024年2月，美国白宫宣布Medicare已向10个价格谈判药品的制药企业发出了初步报价，进入实质性价格谈判阶段。日本的控费降价和医改措施趋严，以应对持续加深的人口老龄化趋势以及医保支付压力。日本政府于1988年开启全面药物集采，对进入医保报销范围的新品种进行价格控制，也对存量产品进行价格改定和重算。2021年，日本政府将药品价格调控的频率从每两年一次上调为每年一次。中国近年来医保目录谈判趋于常态化，2017年至2023年，通过医保谈判的新增药品平均降价幅度约44%-62%；带量集采持续扩容，至2023年底每个省份的国家和省级集采药品数累计达到450种，其中省级集采药品应达到130种。
在药品供给端，政府积极促进生物类似药的临床可及性，亦是提高医药控费能力的重要举措之一。目前，生物类似药在欧美日等发达国家以及支付能力有限的发展中国家均占据着重要地位。以日本为例，用药结构显示出向仿制药以及生物类似药倾斜的趋势。根据厚生劳动省数据，2022年仿制药替代率为79%。随着生物药在医保整体支出中的比重不断提升，日本政府希望2029年生物类似药的替代率能达到60%。同时，全球多款药物的核心专利即将到期，将面临仿制药低价竞争压力，其中不乏包括诺和诺德的Ozempic在内的重磅生物药品种。在全球药价挑战以及专利悬崖等多重压力传导作用下，除了加大研发投入以求更多创新产出，原研药企和仿制药企均在探寻更高效的生产模式，以提升研发生产环节的成本控制能力。
生物药行业蓬勃发展、新药获批提速，叠加全球生物类似物研发生产需求提升等因素，正导致全球范围内生产壁垒更高的大分子生物药产能需求扩大，为生物药CDMO打开了机遇窗口期。生物药CDMO能够规避生物医药企业投入大量资金自建产线、既往研发生产经验不足的传统模式局限性，为生物药行业迅速补足技术及产能的缺口。2018年至2022年，全球生物药CDMO市场规模的整体体量出现显著增长，已从133亿美元跃升至293亿美元，预计将在2026年和2030年分别达到581亿美元和1,004亿美元。
来源：沙利文分析
02
跟随生物药研发需求变化，全球生物药CDMO正趋向供应规模化、产能灵活化、产品多样化、服务精细化等方向发展
CDMO凭借灵活度高、能动性高的生物制造能力，从客户群体、药物类型以及服务地区等多重维度延伸业务范围。
CDMO服务于Biopharma、Biotech等不同规模的客户群体
Biopharma的产品管线丰富，分布在晚期、早期等不同发展梯度，对于药物的规模化生产需求较高。Biopharma在运营过程中需要平衡研发、生产和商业化等多个方面的资源配置，倾向于剥离生产职能的轻资产运营模式，借助外包服务以降低成本及提升效率。数量更多的中小型Biotech企业，展现出创新研发能力，更为聚焦在前期的临床研发阶段。然而受限于自建产能耗时长、投入高，资金有限，风险承受能力较差，且生产工艺和技术积累较少，利用生物药CDMO服务将有限的资源投入到核心的新药研发流程中。
CDMO以订单为驱动，深耕大型Biopharma客户、加速开拓中小型Biotech均是重要的布局战略。从“广度”和“深度”两方面同步加强获客能力，考验着CDMO企业的产能规模及产线柔性。
不同药物类型对于CDMO服务能力有着差异化需求，覆盖多类型CDMO具备综合性服务优势
针对不同的药物类型所存在的工艺开发及生产难点，生物医药企业通过综合考虑收率、纯度、分离难度等因素，平衡选择成本可控的生产工艺。由此，也催生出针对各个细分药物类型的专业化CDMO服务。多样化的需求之下，行业内正涌现出来一批 “多边形”企业，技术平台涵盖哺乳动物、微生物以及基因治疗等，以满足细胞和基因疗法（CGT）、抗体偶联药物（ADC）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）等药物领域里大量临床级别的研发生产需求。
a. 抗体类药物
在抗体类药物的生产制造上游，细胞培养工艺环节需要开发蛋白质表达细胞系、优化培养基以保证良好的培养条件，增加生物制品的表达，从而降低生产成本；下游的工艺开发和生产过程需要对生物反应器中收获的产物进行纯化过滤并存储，以保证最终的产品质量。
在抗体类药物领域中，近年来掀起研发热潮的ADC在产能扩增和技术升级方面的竞争也愈演愈烈，其研发生产步骤更为复杂，需要生产稳定的抗体及高纯度的有效载荷、连接子，考验着小分子化合物、大分子抗体和偶联技术等方面的综合技术能力。
b. 重组蛋白药物
重组蛋白药物的生产制造流程包括大规模细胞培养、重组蛋白纯化与质控。通过优化细胞上游培养工艺，特定的表达系统会产生大量的重组药物蛋白，以及一些宿主本身的蛋白、核酸等杂质。分离纯化是重组药物蛋白制备技术的关键，包括超滤、单柱色谱、多维色谱和双柱层析技术。针对重组蛋白药物半衰期短的问题，在生产技术上仍待进一步提高其长效性。
c. 细胞与基因治疗
以CAR-T疗法为代表的细胞与基因治疗（CGT）是癌症治疗领域中备受关注的焦点。自2017年美国食品与药品管理局（FDA）相继批准诺华的Kymriah®和吉利德的Yescarta®上市后，CAR-T领域的研发热潮蔓延至全球。截至目前，全球范围内累计已有10款CAR-T产品惠及患者。CGT产品的商业化生产和供应受限于诸多方面，例如生产工艺复杂、流程繁多，且存在针对患者的个性化定制的需求；研发生产流程尚未形成成熟的技术路线，多数研发企业缺乏生产技术团队及设施；质控环节要求较为严格，导致整体成本较高。
较高的工艺开发和放大生产壁垒、严苛的法规监管要求以及尚未完备的产业化经验也使得CGT产品相比传统生物制品对CDMO的依赖度更高，CDMO正成为CGT研发企业在研发与生产环节中的重要助力。
d. 多肽药物
受益于长效、优效的临床结果以及适应症的拓展，GLP-1多肽类药物迎来销量的爆发式增长，然而产品放量一度受限于产能供不应求的局面。欧洲药品管理局（EMA）于2023年3月发出司美格鲁肽（Ozempic）药物持续性短缺警告，为了进一步提高产能供应，2024年诺和诺德一举收购了Catalent。以司美格鲁肽这一类结构较为复杂的多肽产品为例，其原研的合成过程将生物与化学合成法结合，即先利用基因工程菌株发酵得到多肽主链，再通过化学合成得到目标肽段。
持续高涨的市场需求为多肽CDMO企业提供了机会。同时，针对结构复杂的多肽药物存在提纯步骤复杂、产率较低、放大工艺难度较高等问题，CDMO企业也正不断进行合成和纯化工艺的改进和开发，在多肽药物生产的规模和成本上构筑竞争优势。
e. 生物类似药
随着众多原研药的专利保护期即将结束，生物类似物市场开启了新的发展空间。相较于化学仿制药，生物类似药难以仿制并得到结构完全相同和均一的活性物质，且生物类似药的研发技术要求更高，研发周期和投入也更高。此外，由于生物大分子复杂的结构性质和特点，生产工艺上的微小区别如不同宿主细胞生产的控制条件、表达环境及纯化制备过程和条件等，均可能导致类似药与参照药间在产品纯度、杂质种类和活性方面产生差异，进而影响药物的安全和有效性。因此，与参照药的相似性的对比贯穿生物类似药开发的各个阶段。然而，受限于知识产权保护、参照药工艺保密等原因，生物类似药生产工艺不可能与参照药完全一致，进一步加大了相似性评估的难度。研发效率和生产成本是生物类似药进入市场竞争的关键因素，通过CDMO服务实现生物类似药的临床及产业化正成为生物类似药企业的合适选择。
不同地域的生物药产能需求各有特点，全球生物药制造产能正向亚太地区转移
据Bioplan测算的数据显示，2018年至2021年，全球生物药制造产能呈现扩容的趋势，从1,650万升增长至1,740万升。然而，从生物药制造产能的全球分布情况来看，全球生物药制造产能始终存在不同国家和地区之间分布不均的情况，2021年的1,740万升产能中，1,096万升位于包括美国、加拿大以及西欧在内的欧美发达地区。欧美市场是众多创新药物上市的首选地以及全球最大的医药市场，也意味着较高的生物制药产能需求。从收入来源的口径可以看，全球CDMO龙头如Lonza、Catalent、Samsung Biologics的收入占比最高的地区均集中在欧美地区。
亚太地区的药物市场需求日益旺盛，且亚太地区的生物制药企业追求性价比高的价格和高效的研发生产服务，CDMO服务需求快速增长。与此同时，亚太地区正逐步完善基础设施建设和产业链供应能力，在项目管理、质量管理体系、知识产权保护等软实力方面也在同步提升。全球生物制药产能呈现向亚太地区转移的趋势，未来亚太地区的CDMO将继续加快产能扩张和升级的步伐。此外，为了强化全球服务能力，跨国产能建设以及研发中心的设立对于亚太CDMO企业切入广阔的全球市场也是必不可少的战略布局之一。
来源：公司年报，沙利文分析
03
生物反应器作为规模化生产的核心设备，不同类型在大规模商业化生产和中小规模生产中各具优势
原材料及辅料、制药设备及耗材、产线设计及集成构成了生物制药的上游制药基础，生物制药设备包括生物反应器、配液系统、层析系统、膜过滤系统、罐装系统、包装设备等。其中，生物反应器是关键核心设备。按照材质可分为不锈钢生物反应器和一次性生物反应器。
不锈钢反应器主要由反应器主体、搅拌器、反应控制系统、清洗系统、供气系统等构成。相较于一次性生物反应器，不锈钢反应器显著降低了人工参与度，通过较高的自动化和智能化水平，可以实现标准化的生产工艺流程。一方面不仅有助于发挥细胞株的潜能，另一方面可以达到工艺技术的稳定性和可靠性，在商业应用中能安全地进行过程放大，适合大规模、批量化生产。在使用周期内，不锈钢反应器无需更换一次性反应袋、接头等耗材，但仍然存在初始投资多、建造周期长以及清洁验证繁琐等局限性。
一次性生物反应器是一种即装即用、单次使用的培养器，一次性塑料反应袋是其核心组件，通常采用如聚乙烯、乙烯乙酸乙烯酯、聚碳酸酯等塑料材质制作而成。一次性反应器具有初始投入成本较低、投产快的特点，且无需清洗和相关验证步骤，更适合用于经常更换反应细胞系、生产线或生产反应规模小、对反应环境需求较高的产品。在规模化生产中，一次性塑料反应袋在所用材质上的限制导致一次性反应器在质量和性能上存在较高的局限性。一次性塑料反应袋所用材质需要具备高坚固耐磨性、生物相容性、低内毒素水平以及高无菌性等特点。此外，鉴于一次性产品频繁更换的特性，需具备可持续且稳定的供应链。
两者由于组成结构和技术特点上的差异性，在成本、规模、投产阶段等方面各有侧重，在实际的制药工业环节中发挥不同的重要角色。从适用的生产阶段来看，一次性设备较多在临床药物生产，适合研发到中试阶段的小批量生产。而在药物商业化阶段，由于供应量快速增大，企业更看重放大生产的工艺稳定性，同时对于成本价格也相对更为敏感。因而，不锈钢设备凭借在供应稳定和经济效益方面的优势，对于拥有大规模商业化生产需求的生物制品将是更佳的选择。
04
全球生物药制造技术迎来第四次浪潮，头部企业持续加码产能布局，以铸造更高的行业壁垒
为了保障在全球化生产供应的稳定性和成本控制的高效性，全球头部CDMO企业在生物药大规模商业化生产领域纷纷推进增产的步伐，其中大规模不锈钢反应器的建设也属于重点扩产内容之列。拥有万升以上不锈钢生物反应器的四家CDMO头部企业Lonza、Samsung Biologics、Boehringer Ingelheim和Fujifilm Diosynth，于2021年至今相继宣布了重量级的扩产计划，预计总投入126亿美元，共新建超过170万升产能，在生物药CDMO赛道表现出强劲的扩张势头。根据公开资料，2024年1月，三星生物宣布到2032年，Bio Campus II将拥有72万升的生产能力，与Bio Campus I相结合后将能容纳130万升的产能。2024年3月，Lonza宣布将以12亿美元收购罗氏位于美国瓦卡维尔的生物制药工厂，据悉该工厂的生物反应器总容量高达33万升。2024年4月，Fujifilm Diosynth计划再对扩建计划中的位于美国北卡罗来纳州的生物制造工厂增资12亿美元，用以增加建设8个20,000升不锈钢生物反应器。与此同时，CDMO的规模化生产职能日益凸显，成为了全球生物药制造行业的核心主导力量。据Bioprocess发布数据显示，2002年至2022年，以哺乳动物细胞为技术路线的生物药制造产能中，由外包合同制造商或混合型公司提供的比例已从27%增长至33%。预计至2025年，这一比例将上升至44%。
*仅统计公开披露扩建产能和投资规模的事件，统计截至时间为2024年4月
来源：公司新闻，公司官网，沙利文分析
全球生物制药产业链从“0”到“100”的产业形成，源自于一次又一次在研发与生产水平上“质”与“量”的突破。在生物药制造行业的演进历程中，生产技术平台和运营模式的革新以及产能组织规模朝着更高层次的跃进，正不断掀起发展浪潮。
1980年至2000年期间，生物药制造产能主要依赖制药企业的自建体系，生物反应器以百升级为主，市场分散，呈现高度碎片化的景象。随着一些制药企业开始将过剩的产能进行外包，CDMO开始萌芽，成为生物药制造行业的一股新生力量。随后，行业经历了2000年至2010年的第二次发展浪潮以及2010年至今的第三次飞跃，生物反应器的规格从最初的百升级一路攀升至千升级、万升级，单一生产基地所聚集的产能规模突破了十万升级别。起步于美国波士顿的碧博生物在2023年在全球率先交付新一代的3万升超大规模生产平台，主反应器工作体积为3万升，总体积超过4万升，标志着生物药制造行业又迈入了一个崭新阶段。在全球生物药产能缺口以及生物药生产成本降低的双重挑战之下，生物制造技术的第四次浪潮已经来临，生产基地正向百万升级别阔步前进，以进一步实现产能集约化。
来源：公开信息，沙利文分析
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碧博生物独占鳌头，其全球首创3万升超大规模化生产平台引领第四次生物制造发展浪潮
自2014年在波士顿成立伊始，碧博生物便聚焦于生物药的商业化生产领域，以大规模不锈钢生物反应器的自主设计制造作为行业切入点。从十年后的当下来看，与全球生物制药行业对于商业化生产需求不断增长的发展趋势是高度契合的。目前，碧博生物是全球首个且唯一一家推出单罐工作体积最大的3万升超大规模不锈钢生物反应器的CDMO。直观来看，对标于国际上现阶段生物药大规模商业化生产所主流应用的1.5万升规格，3万升在工程技术上成功实现了2倍以上的工程放大，是新一代的超大规模生物反应器。碧博生物成功打破了全球单罐规格“天花板”的同时，也在强化产能规模效应，3万升或将成为全球生物制药企业再度破局生产成本限制的关键。
在建设过程中，为了应对不锈钢反应器建设体系复杂、前期固定资产的投入高、建厂周期长等工程难点，碧博生物采取独有的PanFlex®-Engineering技术体系，在实现关键核心设备自主设计、供应链可控的前提下，兼顾了建设效率提升和综合成本控制的目标。横向对比国际同类项目，碧博这一工程的建设落地仅用了他人一半的时间和一半的成本，从2022年1月工程打桩启动，仅历时18个月，便于2023年6月完成3万升超大规模生产平台的工程交付。同时，在工程项目向GMP生产转换过程中，碧博生物依托具有国际领先水平的PanFlex®-Operation体系，使3万升生产平台于2024年3月首次投入运营就实现了“首发命中，一次成功”，并在其后的生产中保持着100%的成功率，堪称工程与生产的奇迹。碧博生物凭借稳定且高效交付的解决方案，成为众多全球生物制药企业商业化生产的合作伙伴，在过去的一年中已签约数个临床III期产品，为其提供临床与商业化生产服务。此外，基于国际领先的工程技术水平，碧博生物也为国际客户提供建设生产线的定制服务。近日，美国89Bio公司与碧博生物达成合作协议，碧博生物将为89Bio在临港厂区建设生产线，以支持代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）候选药物pegozafermin的活性成分的商业化生产。
生物医药企业在对研发生产的每一步推进都必然选择与值得信赖的CDMO携手共进，而选择一个合适的CDMO涉及到综合且细致的评估过程。具备know-how的放大工艺技术以及大规模生产能力是CDMO保障产品管线顺利推进至商业化的先决因素。此外，其决策依据还主要包括端到端的全面服务支持、高效的项目管理以及良好的风险防控机制等。这一系列客户需求驱使着碧博生物在技术和体系上全方位精进，以确保在日益复杂和苛刻的市场中保持竞争力。
目前，碧博生物已具备微生物发酵、哺乳动物细胞培养和基因治疗三大技术平台，更进一步拓展ADC业务板块，是名副其实的“多边形”企业。同时，公司以国际最高技术和质量要求为锚点，依托波士顿研发中心及全球产能配备，已建立符合美国、欧盟等国际CDMO行业标准的质量和运营管理综合体系，高效服务全球客户。自成立至今，公司累计完成逾130个大分子CDMO服务项目，正在进行20多个处于商业阶段的项目。
碧博生物以全球首个且唯一的3万升生产平台为核心发力点，结合阶梯式的产能结构以及多元化的技术平台，为全球生物制药行业输出高质量、高效率、高标准且更具性价比的CDMO服务能力，在可以预见的未来将支持更多生物医药企业的临床及商业化之路走向成功。
琼公网安备 46010802000728号