低病毒血症研究汇总：疾病进展、临床监测及免疫机制

编者按：第75届美国肝病研究学会年会（AASLD 2024）于当地时间2024年11月15日至18日在美国圣地亚哥举行。本次大会摘要上发表了多篇关于低病毒血症（LLV）慢乙肝患者的研究进展，肝霖君与您一起分享相关的重要内容。

研究一

低病毒血症与慢乙肝患者更高的肝硬化和终末期肝病风险相关

研究背景

目前慢乙肝患者存在低病毒血症（LLV，定义为HBV DNA ≤ 2000 IU/mL）与终末期肝病（ALD）的关系尚不清楚。本研究通过美国电子病历（EMR）数据来分析LLV患者与未感染HBV人群的特征差异，并评估两者的肝硬化和ALD（定义为肝硬化、失代偿、肝癌或肝移植的复合结局）风险。

研究方法

本研究通过筛查2015年10月至2023年12月的HealthVerity EMR和行政索赔数据，分析了HBV DNA ≤ 2000 IU/mL的成人LLV慢乙肝患者以及未感染HBV的成人发生肝硬化或任何ALD事件的风险。

研究结果

共分析了1897例LLV慢乙肝患者以及240657例未感染HBV的人群。与未感染HBV的人群相比，LLV患者的年龄更大，亚洲人占比更多，糖尿病、高血压、贫血、MASH和ALD的发病率均更高。

排除基线时存在ALD事件的慢乙肝人群（n = 758）后，LLV患者发生肝硬化的绝对比率明显高于未感染HBV的人群（0.88/100 PY vs. 0.15/100 PY）。调整年龄、性别、种族和基线健康状况后，与未感染HBV人群相比，存在LLV与肝硬化风险显著增加相关（HR: 8.39, 95% CI: 5.28 - 13.34），ALD复合结局风险也显著增加（HR: 2.68, 95% CI: 1.82 - 3.93）。

亚组分析显示，随访期间没有接受核苷治疗或HBV DNA > 2000 IU/mL的慢乙肝患者（原始队列的71.5%）的肝硬化（HR: 6.72, 95% CI: 3.86 - 11.71）及ALD风险（HR: 2.10, 95% CI: 1.31 - 3.38）也较高。

两组间的基线特征、随访时间，以及发生肝硬化和ALD的风险比 

研究结论

分析美国EMR和索赔数据发现，与未感染HBV人群相比，HBV DNA ≤ 2000 IU/mL的LLV慢乙肝患者的ALD风险显著增加，抗病毒治疗可能是降低ALD风险的一种有效治疗策略。

研究二

吴超教授团队：既往IHCs人群中HBV DNA阳性患者更易发生分期转变，自发HBsAg清除率低

研究背景

根据2022版指南，既往非活动性HBsAg携带人群（IHCs）已分为HBV DNA检测不到的人群以及HBV DNA < 2000 IU/mL的低病毒血症（LLV）人群，这两类人群的临床结局是否存在差异尚不清楚，本研究对此进行了探索。

研究方法

南京大学医学院附属鼓楼医院吴超教授团队开展的一项回顾性研究，共纳入3个医疗中心的456例HBeAg阴性、HBV DNA < 2000 IU/mL、ALT ≤ 40 IU/L的初治慢乙肝患者，根据基线HBV DNA水平将患者分为HBV DNA检测不到组（< 20 IU/mL，目前的IHCs）和LLV组（HBV DNA为20 - 2000 IU/mL）。通过APRI、纤维化-4评分（FIB-4）或超声检查确定显著肝纤维化或肝硬化。

研究结果

患者中位年龄36.0岁，男性56.6%。HBV DNA检测不到组和LLV组分别占17.3%和82.7%。与HBV DNA检测不到组相比，LLV组中基线HBsAg < 100 IU/mL的患者比例显著更低（23.1% vs. 51.9%, p < 0.001）；两组基线时的APRI和FIB-4相似（p 均> 0.05）。

中位随访24个月后（四分位数范围：13 - 38个月），与LLV组相比，HBV DNA检测不到组更易获得自发HBsAg清除（8.9% vs. 1.3%, p < 0.001）；而LLV组中有更多的患者转变为HBeAg阴性不确定期（即HBV DNA ≥ 2000 IU/mL, ALT ≤ 40 U/L）（25.5% vs. 5.1%, p < 0.001）；两组间转变为HBeAg阴性慢乙肝（即HBV DNA > 2000 IU/mL, ALT > 40 U/L）的比例相似（1.3% vs. 2.1%, p = 0.958）。多因素Cox回归分析显示，基线时存在LLV是转变为不确定期的独立危险因素（HR: 4.503, 95% CI: 1.642 - 12.349, p = 0.003），与HBsAg清除呈负相关（HR: 0.247, 95% CI: 0.076 - 0.798, p = 0.019）。

随访结束时，HBV DNA检测不到组中仅1例（1.3%）进展为显著肝纤维化，LLV组中有3例（1.2%）进展为肝硬化。没有患者发生肝癌。

研究结论

既往IHCs人群中，与HBV DNA检测不到的人群相比，HBV DNA阳性患者（即存在LLV）更易转变为不确定期，且自发HBsAg清除率较低。

研究三

王晖教授团队：持续监测HBV RNA和HBcrAg有望尽早发现低病毒血症

研究背景

部分慢乙肝患者接受一线口服抗病毒药物治疗超过48周，仍可能出现低病毒血症（LLV），将导致疾病进展、影响临床结局，也可能增加肝癌和肝硬化风险。

研究方法

上海交通大学医学院附属瑞金医院的王晖教授团队开展了一项单中心回顾性研究，分析接受一线核苷类似物（NAs）治疗超过48周的270例慢乙肝患者的临床资料。将慢乙肝患者分为两组：HBV DNA低于检测下限（10 IU/mL）的持续病毒学应答（MVR）组（n = 90）和HBV DNA可检测到但< 2000 IU/mL的LLV组（n = 180）。分析患者的人口学和临床特征以及与LLV相关的因素，评估两组患者的HBV RNA和HBcrAg水平。

研究结果

MVR组和LLV组接受一线NAs初治的患者比例分别为79.5%和66.8%（p = 0.031）。与MVR患者相比，LLV患者的ALT、AST和胆汁酸水平显著更高，总蛋白、白蛋白和血清钙水平显著更低（p 均< 0.05）。LLV患者的HBV S蛋白、HBeAg和HBeAb水平显著高于MVR患者，但HBsAb水平显著低于MVR患者（p 均< 0.05）。导致LLV的危险因素包括HBeAg阳性、HBeAb阳性，以及HBeAg和HBeAb均阳性以及治疗期间使用非一线核苷药物。

从基线至随访96周期间，LLV患者的HBV RNA和HBcrAg水平均高于MVR患者。研究进一步发现在12 - 48周期间MVR患者的HBV RNA水平显著下降，而LLV患者的HBV RNA水平仅中度下降。

两组HBV DNA和HBcrAg水平的动态变化

研究结论

该研究表明，在慢乙肝患者的疾病评估和长期随访中，有必要持续监测HBV RNA和HBcrAg水平，以便尽早发现LLV并进行干预。

研究四

苗静教授团队：NK细胞比例及功能降低可能是导致低病毒血症的免疫因素

研究背景

LLV与慢乙肝肝纤维化、失代偿期肝硬化、肝癌等密切相关，也会降低患者的远期生存。自然杀伤（NK）细胞具有抗病毒作用，其在LLV中的作用尚未可知。

研究方法

天津市第二人民医院的苗静教授团队开展的一项研究，将抗病毒治疗≥ 48周，采用高敏定量PCR仍可检测到HBV DNA但HBV DNA < 2000 IU/mL的慢乙肝患者定义为LLV。回顾性分析了273例使用恩替卡韦（ETV）或富马酸替诺福韦酯（TAF）单药治疗的住院慢乙肝患者，将患者分为LLV组（n = 36）和完全病毒学应答组（CVR组，n = 77）。收集患者的外周血NK细胞计数、穿孔素和颗粒酶B数据。

研究结果

两组间ALT、AST、ALB水平及疾病分期相似，但性别、年龄、抗病毒药物使用存在显著差异（P 均 < 0.05）。两组外周血中的NK细胞计数及穿孔素的表达情况相似（p 均 > 0.05）；LLV组的外周血NK细胞比例、颗粒酶B均显著低于CVR组（p 均 < 0.05）。对性别、年龄、抗病毒药物使用情况、NK细胞指标进行二元logistic回归分析发现，男性、NK细胞中颗粒酶水平降低、ETV治疗均是发生LLV的独立危险因素。ETV组与TAF组外周血NK细胞计数、NK细胞比例、穿孔素、颗粒酶B表达情况相似（p 均 > 0.05）。

研究结论

NK细胞比例及其功能降低可能是导致慢性HBV感染者发生LLV的一个免疫因素，因此从NK细胞着手可能有助于解决LLV的问题。

肝霖君有话说：

随着慢乙肝抗病毒治疗人群的扩大，LLV逐渐成为当下慢乙肝抗病毒治疗的难点和热点。本次AASLD摘要上发表的几篇关于LLV的研究再次提示我们，患者存在低病毒血症将有更高的肝硬化和进展期肝病风险。值得注意的是，在既往的IHCs人群中，与HBV DNA检测不到的那部分人群（目前的IHCs）相比，HBV DNA阳性患者（即存在LLV）更易转变为不确定期，且自发HBsAg清除率较低，因此更需要积极开展抗病毒治疗。目前已有多项研究证实基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗既往IHCs的临床治愈率高（相关链接一、二），由佑安医院陈新月教授牵头的“星光计划”也纳入以上两部分人群，有望惠及更多慢乙肝患者，帮助他们实现临床治愈之梦。

此外，本次AASLD中，有学者提出临床上持续监测患者的HBV RNA和HBcrAg水平有望尽早发现LLV；而导致LLV的一个可能的免疫因素是NK细胞比例及功能的下降。PEG IFNα具有免疫调节和直接抗病毒的双重作用，近年来越来越多的循证证据提示PEG IFNα治疗可显著提高慢乙肝患者的NK细胞频率和功能（相关链接一、二、三），使LLV患者更快获得更高的HBV DNA转阴率，提高HBsAg清除率，大大提高LLV患者获得临床治愈的机会（相关链接一、二）。我们也期待更多研究来探索LLV慢乙肝患者，使更多患者获益。

参考文献：

[1] Wang S, Telep L, Yee L, et al. Risk of advanced liver disease among individuals with hepatitis B virus infection with low level viremia compared to individuals with no evidence of hepatitis B virus infection. AASLD2024, Abstract (288).

[2] Pan Y, Wang J, Zhang S, et al. Clinical outcomes of inactive hepatitis B surface antigen carriers with undetectable HBV DNA levels and low-level viremia. AASLD2024, Abstract (727).

[3] Feng M, Liu K, Chi W, et al. Apply HBV RNA and HBcrAg to Follow-up of Patients with Chronic Hepatitis B Receiving Nucleos(t)ide Analogs. AASLD2024, Abstract (408).

[4] Guo L, SUN H, JIA J, et al. NK cells function dvdftrecreases, What is the cause of LLV occurrence? AASLD2024, Abstract (327).