循环CCR7(LO)PD-1(HI)滤泡辅助T细胞和HBcrAg水平

编者按：第75届美国肝病研究学会年会（AASLD 2024）于当地时间2024年11月15日 - 19日在美国圣地亚哥召开，肝霖君将分享相关重要内容。

临床治愈是目前慢乙肝患者抗病毒治疗的最理想结果，可有效降低慢乙肝患者的肝硬化、肝癌等肝脏相关不良结局的发生风险（相关链接）。多项研究显示，基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗可促进慢乙肝患者的HBsAg清除，实现临床治愈（相关链接一、二），并且获得临床治愈的持久性良好（相关链接），大大改善了患者远期结局。

首都医科大学附属北京佑安医院的陈新月教授团队在AASLD2024大会摘要上发表的一篇研究显示，慢乙肝患者基于PegIFNα-2b的治疗获得临床治愈的持久性良好与较高的循环CCR7(LO)PD-1(HI)​细胞比例和较低的HBcrAg水平相关。

研究方法

纳入358例基于PegIFNα-2b治疗后临床治愈患者，在停止治疗时（EOT）和随访期间（EOF）动态检测HBV标志物、血浆细胞因子和免疫学生物标志物。复发（R）被定义为在EOF期间再次检测出HBsAg、HBV DNA或两者同时出现。无复发（NR）被定义为持续的HBsAg清除。

研究结果

358例患者中，39例（10.89%）在EOF期间复发，复发组患者年龄较大（43.00 ± 11.67 vs. 33.93 ± 9.49，P < 0.001）。EOT时无复发组的抗-HBs水平显著高于复发组（2.97 log10 IU/mL vs. 2.42 log10 IU/mL，P = 0.03），而HBcrAg水平显著低于复发组（2.63 ± 0.80 log10 U/mL vs. 3.45 ±0.94 log10 U/mL，P = 0.003）。经1 : 2倾向评分匹配（PSM）后，复发组16例，无复发组32例。在48例患者中，35例患者的抗-HBs水平为≥ 100 IU/mL。其中，HBcrAg > 2.78 log10 U/mL患者的复发率为100%（8/8），而抗-HBs ≥ 100 IU/mL且HBcrAg ≤ 2.78 log10 U/mL的患者均无复发（0/27）（图1A）。EOT和EOF时复发组sCTLA-4、sPD-1和sTIM-3水平均显著升高，EOT时HBcrAg与血清sCTLA-4、sPD-1水平呈显著正相关（r = 0.452，P = 0.001；r = 0.375，P = 0.009）。无复发组患者滤泡辅助T细胞（Tfh细胞）比例在EOT（12.52 vs. 8.78, P = 0.008）及EOF（11.38 vs. 8.29, P = 0.008）时均高于复发组，且EOT时无复发组循环CCR7(LO)PD-1(HI)​Tfh细胞比例显著高于复发组（9.4% vs. 4.5%，P = 0.009），CCR7(LO)PD-1(HI)​Tfh细胞上IL-21的表达从EOT时的42.86%上升到EOF时的62.5%（p = 0.017）（图1B）。在所有患者中，EOT时CCR7(LO)PD-1(HI)​Tfh细胞比例与抗-HBs和抗-HBc的水平呈显著正相关（P = 0.015，r = 0.392；P = 0.049, r = 0.322）。

图1 A 不同抗-HBs、HBcrAg水平下的患者复发率

B EOT、EOF时复发组和无复发组患者循环CCR7（lo）PD-1（hi）Tfh细胞比例

研究结论

慢乙肝患者基于PegIFNα-2b的治疗获得临床治愈的持久性良好与较高的循环CCR7(LO)PD-1(HI)Tfh细胞比例和较低的HBcrAg水平相关。血清HBcrAg水平与sCTLA-4和sPD-1呈显著正相关。另外，复发患者CCR7(LO)PD-1(HI)Tfh细胞产生的IL-21减少。

肝霖君有话说：

慢乙肝的治疗目标应追求停止治疗后持续的无病毒复发，无肝脏疾病进展风险，进一步降低HCC发生。目前的研究表明获得临床治愈可最低化慢乙肝患者远期不良结局的发生风险。已有多项研究显示慢乙肝患者获得HBsAg清除后干扰素α巩固治疗≥ 12 - 24周（相关链接）、治疗结束时更高水平的HBsAb以及HBV疫苗的接种等可保持更佳的临床治愈持久性（相关链接一、二）。该研究再次证实，慢乙肝患者接受基于PegIFNα-2b的治疗后获得临床治愈的持久性良好，并探索了新的相关因素。随着慢乙肝临床治愈研究的不断深入，积极探索更行之有效的治疗方案和临床治愈后复发的影响因素、预测因素，将有助于进一步提升临床治愈的持久性。

参考文献：

Xinyue Chen, Shan Ren, et al. Higher Circulating CCR7(LO)PD-1(HI) Follicular Helper T Cells and Lower HBcrAg Indicate durable clinical cure after PegIFNa-2b-based therapy in patients with CHB. AASLD2024, Abstract (312).