编者按:2025年第34届亚太肝病学会年会(APASL 2025)于3月26 - 30日在北京国家会议中心隆重召开。本次大会以“多元合作 创造消除和治愈的奇迹”为主题,旨在通过跨学科的合作与交流,共同探索肝病的预防、诊断、治疗及管理的新策略和新方法。肝霖君与您分享相关重要内容。
“未名”项目旨在探讨核苷(酸)类似物(NAs)经治低病毒血症(LLV)患者的最佳治疗策略。本项目“汇聚全国专家之力 共创乙肝治疗新路”,由北京大学医学部鲁凤民教授发起,联合北京大学人民医院封波教授、首都医科大学附属佑安医院郑素军教授,协同解放军总医院第五医学中心、太原市第三人民医院、无锡市第五人民医院等全国40余家单位共同开展。在2025年3月30日的APASL 2025大会上,蒋素贞博士公布了“未名”项目的阶段性数据,结果证实与NAs单药或NAs联合相比,NAs联合聚乙二醇干扰素α-2b(PegIFNα-2b)是LLV患者快速获得HBV DNA阴转和HBsAg下降的更优选择。
鲁凤民教授
蒋素贞博士现场报告
研究背景
慢乙肝患者经一线抗病毒药物治疗≥ 48周(服药依从性好)仍可检测到HBV DNA,但低于2000 IU/mL被称为LLV。一些原研药物上市前Ⅲ期临床试验研究显示,HBeAg阳性慢乙肝患者接受恩替卡韦(ETV)治疗48周,HBV DNA仍阳性发生率为24%(检测下限< 300 copies/mL);接受富马酸丙酚替诺福韦片(TAF)和富马酸替诺福韦酯片(TDF)治疗48周时的HBV DNA可检出率分别为36%和33%(检测下限为29 IU/mL)。这些结果提示经一线NAs长期治疗后相当比例的患者存在LLV。
患者获得完全病毒学抑制或HBsAg清除可降低肝癌风险。而LLV则与肝纤维化进展风险升高显著有关,并且LLV患者的肝癌累积发生率也与血清HBV DNA水平相关。研究发现,若维持原NAs治疗方案并不能显著改善LLV患者的HBV DNA阴转率,亟需探索更优治疗方案。因此,为优化LLV患者的最佳治疗策略、帮助更多LLV患者获益,特开展了“未名”项目。
研究方法
这项多中心、前瞻性、观察性研究纳入2021年10月至2024年10月在我国44个中心接受一线NAs治疗≥ 48周的慢乙肝患者,包括LLV患者和获得完全病毒学应答(CVR,HBV DNA < 10 IU/mL)的患者,接受三种治疗方案:NAs单药治疗(NAs单药组)、NAs联合治疗(NAs联合组)、NAs联合PegIFNα-2b治疗(PegIFNα-2b联合组),其中PegIFNα的常规疗程为48周。研究终点包括各组的HBV DNA阴转率、HBsAg清除率及LLV的影响因素等。
研究结果
01、发生LLV的重要因素:NAs治疗的持续时间以及基线HBV DNA水平
本研究共纳入1631例慢乙肝患者(LLV组, n = 1264; CVR组, n = 367)。LLV患者接受NAs治疗的持续时间显著低于CVR患者(24个月 vs. 34个月, P < 0.001);接受NA治疗前的HBV DNA水平显著高于CVR患者(7.9 lg IU/mL vs. 6.8 lg IU/mL, P = 0.02)。
02、LLV患者联合PegIFNα-2b治疗48周和72周的HBV DNA阴转率显著高于NAs组
在LLV患者中,NAs联合PegIFNα-2b组治疗48周和72周(PegIFNα-2b治疗48周后停药,继续NAs治疗)的HBV DNA阴转率显著高于NAs单药组和NAs联合组。NAs单药组 vs. NAs联合组 vs. PegIFNα-2b联合组:
48周:42.5% vs. 48.7% vs. 60.2%, P = 0.005;
72周:47.8% vs. 57.6% vs. 68%, P = 0.016。
03、HBeAg阳性LLV患者联合PegIFNα-2b治疗能更快获得更高的HBV DNA阴转率
其中80.7%(1020/1264)的LLV患者为HBeAg阳性LLV患者。HBeAg阳性LLV患者经过NAs联合PegIFNα-2b治疗12周、48周和72周(PegIFNα-2b治疗48周后停药,继续NAs治疗)的HBV DNA阴转率显著高于NAs单药组和NAs联合组,HBV DNA累积阴转率也显著更高(P < 0.0001)。NAs单药组 vs. NAs联合组 vs. PegIFNα-2b联合组:
12周:22.4% vs. 39% vs. 27.9%, P = 0.005;
48周:42.5% vs. 48.7% vs. 60.2%, P = 0.005;
72周:47.8% vs. 57.6% vs. 68%, P = 0.016。
04、LLV患者中HBV DNA中高水平的联合PegIFNα-2b治疗显著提高HBV DNA阴转率
根据基线HBV DNA水平,将LLV患者分为低病毒载量(HBV DNA水平为10 - 100 IU/mL)和中高病毒载量(100 ≤ HBV DNA < 2000 IU/mL)亚组。各亚组联合PegIFNα-2b治疗48周的HBV DNA阴转率均更高:
三种治疗方案下,低病毒载量LLV患者的HBV DNA阴转率均高于中高病毒载量LLV患者。
低病毒载量LLV患者:三种方案治疗48周时均有超过50%的患者实现了CVR。
中高病毒载量LLV患者:治疗48周时,NAs单药和NAs联合治疗组的CVR率仅为30%左右,但PegIFNα-2b联合组为52.4%,显著更高。治疗48周时,PegIFNα-2b联合组在低病毒载量LLV患者组和中高病毒载量LLV患者组未见到统计学差异。
以上结果提示,联合PegIFNα-2b治疗对基线中高水平病毒载量(100 ≤ HBV DNA < 2000 IU/mL)低病毒血症人群治疗获益优于NAs单药或联合治疗。
05、LLV患者的HBsAg清除率显著更低,累积HBsAg清除率比CVR患者低4倍
与CVR患者相比,LLV患者的累积HBsAg清除率显著更低(14.6% vs. 3.4%, P < 0.001)。
HBsAg清除更容易发生在基线HBsAg低水平(0.05 IU/mL < HBsAg < 1500 IU/mL)、HBeAg阴性和联合PegIFNα-2b治疗的患者中。
06、LLV患者的HBV pgRNA水平显著更高,且与HBeAg、HBV DNA水平呈强正相关
在LLV患者中,血清HBV pgRNA水平与HBeAg水平(r = 0.844, P < 0.001)和HBV DNA水平(r = 0.566, P < 0.001)呈显著正相关,表明血清HBV pgRNA可能是预测cccDNA转录活性的可靠指标。与CVR患者相比,LLV患者的HBV pgRNA水平显著更高(6.42 vs. 3.89 lg copies/mL, P < 0.001)。
研究结论
1、LLV患者,尤其是HBeAg阳性或基线HBV DNA中高水平的LLV患者联合PegIFNα-2b治疗后在HBV DNA阴转率方面的获益更显著。
2、与CVR相比,LLV与显著更低的累积HBsAg清除率相关(3.4% vs. 14.6%, P < 0.001),提示存在LLV对临床治愈的不利影响。
3、LLV患者血清HBV pgRNA水平显著升高,表明尽管接受NAs长期治疗,但LLV患者仍持续存在较高的病毒转录活性。
本文图片引自蒋素贞博士报告幻灯
参考文献:
Jiang S, Feng B, Zheng S, et al. Therapeutic options for low-level viremia in patients with chronic hepatitis B: adding on peginterferon α-2b as a potentially superior option. APASL2025, Abstract(YI0022).